發(fā)布時間：2026-02-08
近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院藥物化學生物學組、納米轉化醫(yī)學研究組和Micky D. Tortorella研究員團隊聯(lián)合在Journal of Medicinal Chemistry在線發(fā)表了題為“Discovery and Optimization of 4-Aminopteridin-7(8H)-one Derivatives as Potent and Selective mTOR Inhibitors with Favorable Pharmacodynamic and Safety Characteristics”的研究論文，報道了一類具有優(yōu)異藥效與安全性的新型mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）抑制劑（專利號202510730121X）。
mTOR信號通路作為調控細胞生長、增殖與存活的核心樞紐，其異常激活與胃癌、肺癌、乳腺癌等多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關，一直是抗癌藥物研發(fā)的重要靶點。然而，目前已上市的mTOR抑制劑仍十分有限，絕大多數候選藥物因在臨床開發(fā)中效力不足、毒性過大或嚴重副作用等因素導致失敗。因此，開發(fā)兼具強效與安全性的新一代mTOR抑制劑成為該領域亟待突破的難題。
針對這一挑戰(zhàn)，廣州健康院研究團隊通過精巧的理性藥物設計，成功開發(fā)出一類新型4-氨基蝶啶-7(8H)-酮衍生物作為ATP競爭性mTOR抑制劑，其中先導化合物T133（化合物51） 表現尤為突出。通過構效關系研究和分子模擬，研究揭示了T133分子中的羥基苯并呋喃和反式環(huán)己烷羧酸片段，可通過與mTOR形成特定的氫鍵和鹽橋相互作用，從而賦予其高親和力（IC50=0.34 nM）與良好的激酶選擇性。
細胞實驗表明，T133在胃癌、肺癌、乳腺癌等多種癌細胞系中均能有效抑制細胞增殖與遷移。機制研究進一步證實，T133可阻斷mTOR下游信號通路，顯著降低AKT、S6K1、4EBP1等關鍵信號蛋白的磷酸化水平，進而誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡、細胞周期阻滯及自噬。
在HGC-27胃癌細胞移植瘤模型中，口服T133表現出劑量依賴性抑瘤效果：30 mg/kg與60 mg/kg劑量組的腫瘤抑制率分別達到83%與92%，其療效與進入臨床研究的抑制劑PF-04691502相當，但在安全性方面優(yōu)勢顯著。相比PF-04691502引起的肝損傷、肺損傷及皮膚毒性等與其臨床報道相符的毒副作用，T133治療組小鼠的重要器官未見明顯的病理損傷，生理生化指標保持穩(wěn)定。同時，該藥物的廣譜抗癌效果在NCI-H1299肺癌模型中也得到了驗證。
在成藥性方面， T133口服生物利用度良好（31.2%），對主要的藥物代謝酶（CYP450）抑制很弱，無潛在的心臟毒性（hERG抑制率極低）和遺傳毒性（AMES試驗陰性），整體成藥風險低。
綜上，該研究立足于臨床未滿足需求，聚焦于現有mTOR抑制劑的毒性瓶頸，通過理性的結構優(yōu)化設計和優(yōu)化得到候選分子T133。T133在保持高效與高選擇性的同時，于臨床前研究中展現出卓越的安全性特征，為突破第二代mTOR抑制劑的研發(fā)瓶頸帶來了新的希望。
廣州健康院王丹陽、李庚武、劉建光為論文的共同第一作者，唐士兵、巫林平、Micky D. Tortorella（現單位為中國科學院香港創(chuàng)新研究院）為論文的共同通訊作者。本研究獲得了中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、廣東省基礎與應用基礎研究基金、中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院自主部署基礎研究項目的資助。
圖1. 理性藥物設計與優(yōu)化成功開發(fā)更安全高效的新型mTOR抑制劑
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