發(fā)布時(shí)間：2026-02-08
2026年1月20日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院細(xì)胞器與干細(xì)胞研究組在 Cell Discovery?期刊上發(fā)表了題為 “Post-transcriptional control of endogenous retroviruses by L1td1 suppresses totipotency acquisition in pluripotent stem cells” 的論文。該研究發(fā)現(xiàn)L1td1，作為多能干細(xì)胞中限制全能性獲得的“守門者”， 它一旦“松懈”，細(xì)胞將有望回溯至生命最初的“全能”狀態(tài)。L1td1通過招募CCR4-NOT復(fù)合物，特異性介導(dǎo)全能性相關(guān)基因及內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)錄本的降解。本工作揭示了全能性和多能性轉(zhuǎn)變過程中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，首次闡明了源自逆轉(zhuǎn)座子的蛋白在抑制內(nèi)源病毒元件、調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)中的獨(dú)特功能。
生命始于一個(gè)全能受精卵，隨著發(fā)育進(jìn)行，細(xì)胞潛能逐漸“鎖定”，變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞，失去發(fā)育成胎盤等組織的全能性。因此，全能性（Totipotency）與多能性（Pluripotency）的轉(zhuǎn)換是早期胚胎發(fā)育的核心事件。在二細(xì)胞胚胎期，合子基因組激活（ZGA）伴隨著內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒MERVL及Zscan4等全能性基因的瞬時(shí)表達(dá)。隨著早期發(fā)育到達(dá)囊胚期，這些基因被迅速沉默，細(xì)胞由全能性狀態(tài)進(jìn)入多能性狀態(tài)。如何逆轉(zhuǎn)這一過程、重新“解鎖”細(xì)胞的全能狀態(tài)，是再生醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的終極夢(mèng)想之一。全能性與多能性轉(zhuǎn)換的轉(zhuǎn)錄及表觀遺傳調(diào)控機(jī)制已被深入研究，然而，亞細(xì)胞水平的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控尤其是RNA降解，仍然是一個(gè)謎。
L1td1本身起源于基因組中一段可“跳躍”的病毒樣遺傳元件（LINE-1逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子），是哺乳動(dòng)物基因組中唯一由LINE-1馴化而來的蛋白編碼基因，在多能干細(xì)胞中高表達(dá)。團(tuán)隊(duì)利用小鼠和人的多能干細(xì)胞模型證實(shí)，L1td1的缺失使細(xì)胞中大量全能性基因被激活，表達(dá)特征顯著類似于生命最初期的胚胎細(xì)胞（小鼠二細(xì)胞樣、人八細(xì)胞樣狀態(tài)），這意味著細(xì)胞自發(fā)地向更原始、潛能更高的狀態(tài)轉(zhuǎn)變。L1td1蛋白能夠特異性識(shí)別并結(jié)合一批與全能性相關(guān)的基因（如Zscan4家族）和一類“沉睡”在基因組中的古老病毒遺傳片段（內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)座子，如MERVL-int, MT2_Mm），作為“守衛(wèi)者”使用細(xì)胞內(nèi)的“降解武器”（CCR4-NOT復(fù)合物），將這些維持全能性所必需的RNA分子快速降解，從而將細(xì)胞“鎖”在多能狀態(tài)。重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)“守衛(wèi)者”L1td1還能抑制其進(jìn)化上的“祖先”LINE-1 RNA，提示其具有廣泛抑制逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子的保守功能。
綜上，該研究首次揭示了L1td1作為連接轉(zhuǎn)座子沉默與細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵樞紐，解析了馴化轉(zhuǎn)座子蛋白通過CCR4-NOT通路調(diào)控全能性的新機(jī)制。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)早期胚胎發(fā)育中RNA動(dòng)態(tài)調(diào)控、基因組穩(wěn)定與進(jìn)化博弈的理解，也為在再生醫(yī)學(xué)中獲取全能性細(xì)胞、實(shí)現(xiàn)異種器官再生提供了新的理論依據(jù)。
本研究獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。劉興國(guó)研究員和鄔毅副研究員為該論文共同通訊作者。鄔毅、劉陽、黃奕樂為該論文并列第一作者。
圖注：L1td1由逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子在進(jìn)化中馴化為蛋白質(zhì)，反過來抑制其“祖先”元件的活動(dòng)，而擔(dān)任多能性的“守衛(wèi)者”。L1td1宛如一只被人類馴化的忠誠(chéng)獵犬，回身斥退荒原上的狼群祖先，正是“柴門立雪吠深恩，猶向荒原叱祖痕”；而其忠誠(chéng)守護(hù)多能性“大門”的堅(jiān)定職責(zé)，則恰如“莫道馴來霜眉改，千年肝膽守寒閽”?！獊碜詣⑴d國(guó)研究員的創(chuàng)意
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