發(fā)布時間：2017-01-20來源：供稿：干細(xì)胞所 李歡歡
1月19日，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞干細(xì)胞》(Cell Stem Cell)在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院姚紅杰課題組的最新研究成果(RNA Helicase DDX5 Inhibits Reprogramming to Pluripotency by miRNA-based Repression of RYBP and its PRC1-dependent and -independent Functions)。該文章首次揭示了RNA結(jié)合蛋白(RBP)DDX5對體細(xì)胞重編程的重要作用和調(diào)節(jié)機制，這將加深人們對RBP介導(dǎo)細(xì)胞命運決定的認(rèn)識。
RBPs不僅在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)有重要的功能，在分化和維持細(xì)胞特性等方面也發(fā)揮著重要作用。盡管RBPs功能的多樣性和必要性幾乎涉及了RNA代謝的所有過程，但RBPs在細(xì)胞命運轉(zhuǎn)變中的機制有待進(jìn)一步研究。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌成功建立了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)技術(shù)，實現(xiàn)了將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有多種分化潛能的iPS細(xì)胞，對臨床醫(yī)學(xué)具有指導(dǎo)意義，山中伸彌因此獲得了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。然而，體細(xì)胞重編程是一個非常復(fù)雜的過程，必需克服重重障礙，才能抵達(dá)終點，成為具有干性的細(xì)胞。近年來研究者們熱衷于探索其中的阻礙因素，表觀遺傳是其中一個重要的因素。對于DNA甲基化修飾、組蛋白修飾、microRNA等表觀遺傳修飾以及轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控體細(xì)胞重編程的研究已有很多的報道，但是RBPs在細(xì)胞命運轉(zhuǎn)變，尤其在體細(xì)胞重編程過程中所發(fā)揮的功能還不為人所知。
姚紅杰課題組研究發(fā)現(xiàn)，重編程過程中，雖然RBP DDX5的表達(dá)逐步上升，但卻發(fā)揮著抑制重編程的作用。DDX5功能缺失通過影響微小RNA(microRNA)125b的表達(dá)水平，從而上調(diào)非經(jīng)典PRC1復(fù)合物里的RING1和YY1結(jié)合蛋白(RYBP)的表達(dá)水平。DDX5功能缺失和RYBP過表達(dá)在重編程早期影響間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變，在重編程晚期影響多能性基因的激活。研究發(fā)現(xiàn)，DDX5功能缺失上調(diào)RYBP，從而進(jìn)一步促進(jìn)了組蛋白H2A賴氨酸K119位點的泛素化(H2AK119ub1)的水平，并促進(jìn)H2AK119ub1富集到部分胚層分化特異基因的轉(zhuǎn)錄起始位點上，并抑制這類基因的表達(dá)。
研究團隊進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，RYBP存在于兩個完全不同的復(fù)合物中，一部分RYBP與多梳抑制復(fù)合物1(PRC1復(fù)合物)存在于同一個復(fù)合物中，可能發(fā)揮抑制部分胚層分化基因的作用;而另一部分RYBP與多能性因子OCT4存在于同一個復(fù)合物，發(fā)揮基因激活的作用。此外，科研人員發(fā)現(xiàn)，RYBP在基因組中的結(jié)合位點有很大一部分與OCT4的結(jié)合位點相重疊，而且RYBP有利于招募OCT4到組蛋白去甲基化酶基因Kdm2b的啟動子區(qū)，并激活內(nèi)源多能性基因的表達(dá)從而促進(jìn)體細(xì)胞重編程，此功能是PRC1非依賴性的。
該研究揭示了RBP DDX5在調(diào)節(jié)體細(xì)胞重編程中的重要功能，并突出了Ddx5-microRNA-125b-Rybp上下游關(guān)系在體細(xì)胞重編程中的重要性。該研究首次揭示了RNA結(jié)合蛋白在體細(xì)胞重編程中的調(diào)控作用，同時揭示了RNA結(jié)合蛋白與表觀遺傳信息之間的crosstalk在細(xì)胞命運轉(zhuǎn)變中發(fā)揮重要作用，為細(xì)胞命運轉(zhuǎn)變的機制研究和技術(shù)開發(fā)提供了新思路。
該項目得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、廣東省及廣州市等經(jīng)費的支持。
廣州生物院揭示RNA結(jié)合蛋白DDX5在體細(xì)胞重編程中的關(guān)鍵作用和調(diào)控機制
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